药包材密封性试验

药包材密封性指导原则:

1.注射剂包装系统密封性符合要求，通常是指包装系统已经通过或能够通过微生物挑战测试。广泛意义指不存在任何影响药品质量的泄漏。

2.应确定Zui大允许泄漏限度。

3.密封性检查方法的开发和验证，关注方法选择及灵敏度，方法需进行合理验证；

4.稳定性初期和末期外其他时间点可采用包装系统密封性测试作为无菌检查的替代；

5.注射剂包装系统的密封性应当经过验证，为提供在Zui严格条件下密封完整性的证据，验证样品通常模拟工艺Zui差条件进行生产。

6.给出了常用的密封性检查方法及其检测限级别

7.给出了气体泄漏率与泄漏孔径尺寸关系

8密封性检查方法优选能检测出产品Zui大允许泄露限度的确定性方法，如方法灵敏度无法达到产品Zui大允许泄露限度水平或产品Zui大允许泄露限度不明确，建议至少采用两种方法（其中一种推荐微生物挑战法）进行密封性研究。微生物挑战法建立时需关注微生物的种类、菌液浓度、培养基种类和暴露时间等。

9.密封性检查方法需进行适当的方法学验证。重点关注方法灵敏度的考察，灵敏度是指方法能够可靠检测的Zui小泄漏率或泄漏尺寸，通过挑战性重复测试存在和不存在泄漏缺陷的包装确认方法灵敏度。

10.方法验证需设立阴性及阳性对照样品。阴性对照系指不存在已知泄漏孔隙的包装容器，而阳性对照系指采用激光打孔、微管/毛细管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包装容器。

11.概率性检测方法（如微生物挑战法、色水法等）验证时，采用多个不同孔隙尺寸的阳性对照样品，对明确检出概率与泄漏孔隙尺寸间的关系尤为重要。阴性和阳性对照品可采用正常工艺处理的组件，按待测产品的典型方式进行组装。

12.熔封的产品（如玻璃或塑料安瓿等）应当作的密封性检测，其他包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。对于大容量软袋包装等风险较高的产品，建议在工艺验证中增加一定样品量的密封性检查，确认拟定的包装材料、生产工艺的可行性；

13.关于允许的Zui大允许泄漏限度，刚性包装上直径约为0.1μm的孔隙，液体泄漏的风险很小；

药包材密封性试验的方法:

1.确定性方法：能够在明确定义和可预测的检测限下重复检测泄漏。

主要有真空衰减法、质量提取法、压力衰减法、高压放电法、激光顶空气体分析法、真空下示踪气体法。

2.概率性方法：主要方法有微生物挑战法、示踪液体法、气泡法、示踪气体法、嗅探器模式等。该方法本质上是随机的，不确定性需要更大的样本量和严格的测试条件控制，以获得有意义的结果，概率泄漏试验方法对设计、开发、验证和实施更具挑战。